清潔方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,證實(shí)其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。
清潔驗(yàn)證要達(dá)到的目的是:確認(rèn)清潔方法和程序能夠足以使污染物降低到“可接受”的水平。有人認(rèn)為清潔驗(yàn)證只是要對(duì)產(chǎn)品的殘留進(jìn)行評(píng)估,這不全面,清潔驗(yàn)證必須對(duì)所有污染物的殘留進(jìn)行評(píng)估。
設(shè)備清潔是指從設(shè)備表面(尤其是直接接觸藥品的內(nèi)表面及各部件)去除可見(jiàn)及不可見(jiàn)物質(zhì)的過(guò)程,這些物質(zhì)包括活性成分、輔料、清潔劑、潤(rùn)滑劑、微生物及環(huán)境污染物等‘如果設(shè)備清潔不足以保證殘留量降到安全水平,那在更換品種時(shí)就會(huì)造成嚴(yán)重的交叉污染。因此制定切實(shí)可行的清潔操作規(guī)程,并對(duì)清潔進(jìn)行驗(yàn)證是保證產(chǎn)品質(zhì)量、防止交叉污染的有效措施。設(shè)備清潔應(yīng)在清場(chǎng)后時(shí)進(jìn)行,否則,清潔的設(shè)備必然會(huì)受到粉塵或其他異物再次的污染。
設(shè)備清潔驗(yàn)證是采用化學(xué)分析和微生物檢測(cè)方法來(lái)檢查設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后,設(shè)備上殘留物量是否符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn),證明本設(shè)備清潔規(guī)程的可行和可靠,從而消除換品種造成的交叉污染,有效地保證藥品質(zhì)量。設(shè)備清潔驗(yàn)證內(nèi)容如下。
(1)清潔設(shè)計(jì)的審查 審查清潔設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容包括:清潔房間的大小、位置、結(jié)構(gòu)和設(shè)施,清潔設(shè)備(工具)的設(shè)計(jì)和選型,清潔劑的選擇,清潔方法和操作規(guī)程草案,清潔標(biāo)準(zhǔn)的制定。
(2)驗(yàn)證指標(biāo) 化學(xué)指標(biāo):國(guó)際上通用的殘留限度為任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來(lái)超過(guò)其0.001的最低日劑量的污染。這是結(jié)合三個(gè)1/10的因素得出的:第一是一般藥品在常用劑量的1/10時(shí)就不顯示活性;第二是一個(gè)安全系數(shù);第三是清潔工作要徹底,使其能被接受。綜合起來(lái)就是0.001。另外,食品法規(guī)一般要求有毒物質(zhì)對(duì)其他物質(zhì)的污染不超過(guò)10μg/g(10ppm),而藥品在某種程度上均是有毒的。因此,應(yīng)結(jié)合上述兩種標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)過(guò)測(cè)算其化學(xué)指標(biāo)定為<100μg/25c㎡。
微生物指標(biāo):菌落數(shù)≤50個(gè)/棉簽(30萬(wàn)級(jí)治凈區(qū))。
(3)取樣方法
①洗液法。指取清洗過(guò)程最終洗出液作為檢驗(yàn)樣品的方法,適用于貯罐、管道、配液鍋、包衣鍋等表面不可及的設(shè)備的取樣,這種內(nèi)部殘留物的測(cè)試,在試驗(yàn)方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。
②擦拭法。用清潔或含有合適的溶劑的紗布或棉簽等擦拭所指定的區(qū)域面積,適用于各種機(jī)械表面殘留物的測(cè)試,這是最常用的方法。要使其具有代表性,取樣部位必須選取清洗的關(guān)鍵點(diǎn),即機(jī)械設(shè)備的邊角,也是最易為固體殘留物、液體沾污的地方。為了使清洗效果的評(píng)價(jià)測(cè)定無(wú)失誤,取樣工具和試驗(yàn)工具的清潔度極為重要。
(4)樣品的檢查
①物理檢查。a.外觀,無(wú)可見(jiàn)殘留物痕跡。b.最后淋洗設(shè)備的回流水,以淋洗用水為空白,在波長(zhǎng)210一360nm處測(cè)定吸收度應(yīng)小于0.03。c.滅菌制劑生產(chǎn)設(shè)備清洗后,應(yīng)取樣檢查不溶性微粒。
②化學(xué)檢查。主要測(cè)定活性成分和清潔劑的殘留量。由于殘留量很小,要求檢測(cè)儀器靈敏度高,可操作性強(qiáng)。常用的儀器有高效液相色譜儀和紫外分光光度計(jì)。
活性成分殘留限度計(jì)算
a.清洗后,最難清洗部位每一取樣棉簽活性成分最大允許殘留量Q1
b.末次清洗液取樣活性成分最大殘留量Q2
③微生物檢查。將取樣后4個(gè)棉簽放于無(wú)菌生理鹽水20m1中,用超聲波洗滌2min,取洗滌水進(jìn)行生物限度檢查。用瓊脂培養(yǎng)基,倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水0.1m1均勻涂布在每個(gè)培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上,各接種10個(gè)培養(yǎng),30一37℃培養(yǎng)48h,觀察菌落數(shù)。將每個(gè)培養(yǎng)皿苗落總數(shù)相加,每個(gè)棉簽菌落數(shù)=〔菌落數(shù)總和×總體積)/4。
④驗(yàn)證實(shí)施 在產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后,按該設(shè)備清潔規(guī)程清潔后,按以上規(guī)定的取樣部位和取樣方法進(jìn)行取樣檢查,重復(fù)三次。從檢測(cè)數(shù)據(jù)分析,如果化學(xué)項(xiàng)目<100μg/25c㎡,微生物指標(biāo):茵落數(shù)≤50個(gè)/棉簽,則符合限度指標(biāo),可以按此規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔。
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本文作者:常宏藥機(jī)
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